前言
成立于1905年的德国Leistritz公司，于1937年便开始生产螺杆挤出机，并在上世纪八十年代，在世界上首次将双螺杆挤出机应用于制药领域。
在应用于天然橡胶/塑料方面超过100年后，双螺杆挤出（TSE）目前同样应用于一些最前沿的给药系统。在制药领域应用了大约25年之后，TSE加工处理方法相比较其它生产技术而言其优势是显而易见的。TSE工艺的良好特性使其很容易进行放大生产和工艺优化，同时还具备能够连续生产的优点。有趣的是，针对制药产品的双螺杆挤出工艺的演变，遵循了一条与之前塑料加工处理先驱者走过的类似道路。几乎每种塑料的生产工序在某一阶段都是通过双螺杆挤出机完成的，用于将物料混合在一起，将所期望的性质特点赋予最终产品。TSE工艺自从20世纪早期和中期以来应用于塑料方面，并且自二十世纪八十年代后期至今也开始用于制药加工方面。塑料和制药应用具有非常相似之处。TSE所固有的优越混合特点使其在连续混合机中占据主导性地位，并使得制造商在开发方面投入了很大精力，进行了许多试验，促成了我们目前日常使用的一些商品和高科技塑料产品的专门配方设计。目前，双螺杆挤出是一种得到广泛应用、良好验证的制造工艺，已经在每天二十四小时的工业化环境中得到验证。同样的事情正在发生在新型挤出技术方面，该技术正在应用于先进的给药系统。似乎“挤出工艺演变”将会继续下去，并广泛适用于药品生产。
关键词：无定型固体分散、连续生产、连续混合、双螺杆挤出。
简介
如果谚语 "The best indication offuture performance is past performance.” 是正确的，那么未来用双螺杆挤出工艺开发制剂生产，将最终主导新化学实体的制药领域。双螺杆挤出（TSE）工艺大约在100年前开发并用于食品和天然橡胶/塑料方面，目前进一步应用于一些最前沿的给药系统。
高分子聚合物的功能是作为冷却及固化时的热粘合剂以及药物储存库和/或药物释放阻滞剂。这就意味着原料药（API）需要与各种辅料充分混合。混合装置有多种，但是明显的一点是，TSE加工处理方法相比批生产技术具备很大的优势。其中一种优势就是加工处理时通常不需要溶剂和水，这样就减少了加工步骤，避免了使用昂贵的干燥设备和耗时的干燥步骤。
在经过大约100年的使用之后，TSE工艺被证明很容易进行放大生产和工艺优化，同时还具备连续生产的优点，并且能够适用日益变化的监管和财政环境下的在线工艺分析技术。目前在制药行业所发生的通过采用挤出技术来提高效率和节省成本的现象，与大约八十年前在塑料和食品领域所发生的用连续生产工艺取代批量生产的情况相类似。
几乎每种塑料的生产工序在某一阶段都是通过双螺杆挤出机完成的，用于将物料混合在一起，将所期望的性质特点赋予最终产品。塑料加工是世界范围的主要行业，在现代化生活的方方面面都起着一定的作用，涉及健康、民生、营养、住、行以至安全、通讯、体育和休闲活动等。双螺杆挤出用于生产我们日常使用的很多产品，如：包装膜、地碳纤维、汽车内饰和风挡，以及高科技产品，如：结构面板、航天飞机部件、传导部件等。这些都属于高科技产品！
这种将物料混合从而定制产品性能的能力使一些有远见的制药学家考虑将挤出工艺应用于制药，即：通过生成无定型固体分散体解决溶解性差的化合物的溶出问题。热熔挤出在科学领域的全面影响促使了更进一步的研究努力，并了解如何使这项技术得到应用，同时使得传统的塑料工艺技术被应用到生产新颖的制剂以及独特的多功能医疗器械。目前的事实是TSE可以生产可靠、稳定的药品，并在新制剂方面表现出无限的潜力。
这篇综述文章从历史和技术角度介绍了挤出技术。根据TSE以往在其它市场方面起到的作用，显而易见的就是双螺杆挤出机将在制药生产方面起到主导性作用。
塑料行业从批量生产到连续性生产以及从单螺杆到双螺杆挤出机的演变
最早的用于食品和聚合物熔体（天然橡胶）混合的商业化设备都属于批量混合机，包括第一台主混合机、一个双辊磨机，参见一份1836专利中的描述。图1为一台双辊磨机的侧视图。直到二十世纪早期，批混合机的设计中才采用了包含一个柱塞的密闭式混合机。这些批混合装置，一直到二十世纪六十年代都在聚合物和食品行业占据主导地位。图2为一台常规批混合机的侧视图。批混合机包括一个容器，对聚合物、油、填充料和添加剂进行测量、装入容器内并在未充满、未加压的情况下进行操作。在一个未充满、未加压的混合腔室内，化合物可能不会进入在转子叶片和腔室壁之间形成高剪切力的局部加压区，这会导致化合物以团块破碎物的状态存在。根据定义，批量混合机属于“大块物料”不连续混合机。
图1. 双辊磨机侧视图
图2. 常规的批混合机侧视图
采用单螺杆泵送装置的加工技术是在十九世纪中期/晚期开始普遍出现的，适用于意大利面、肥皂和陶瓷材料等产品，反映了加工工艺从批量生产到连续性生产的过渡。图3所示为单螺杆挤出机的示意图。为什么会出现这种过渡？早期的说法主要与“产品质量”有关，这一点可以从一项Gray的有关螺杆挤出的专利来佐证[1879; 英国专利号5056]，其中涉及挤出热塑性产品用于漆包线漆膜，有争论说保温性优于柱塞（批量）混合机。有趣的是，生产率的问题并没有得到提高，这表明为了改善泵送的连贯性和质量，驱动了这项发明。
在十九世纪中叶，连续式混合机开始被应用，但是似乎并未得以商业化。自二十世纪二十年代至六十年代，连续式混合机开始在专利文献中出现；但是，只有在二十世纪中叶之后双螺杆挤出机才作为连续操作的混合机得到认可，常常在较短的混合/停留时间内以及较低的局部温度条件下产生更优质、更均匀的混合物。与现有的批处理装置相比，TSE“先入-先出”的特点可以使物料受到更均匀的加热/剪切力作用。
图3. 带有溢出式进料管的单螺杆挤出机螺杆设计以及相关的加压/泵送曲线
在二十世纪五十年代和六十年代，单螺杆挤出机做了大量工作，并取得了一些成功。单螺杆挤出机，顾名思义，采用一个位于马达/齿轮箱驱动的单桶内的单螺杆操作 – 相比较双螺杆挤出机设计简单多了。在二十世纪七十年代，出现一个转折点，许多食品/塑料行业开始从批量生产向连续生产过渡，这主要是通过双螺杆挤出实现的。图4 所示为一台二十世纪六十年代双螺杆挤出机的图片。图5所示为早期对反向相互啮合的双螺杆设计图。有趣的是，加工处理段的覆盖罩与目前制药用途的双螺杆挤出机所采用的类似。
图4. 二十世纪六十年代的双螺杆挤出机图片
图5. 早期的反向相互啮合双螺杆挤出机的螺杆设计
在二十世纪八十年代早期，TSE成为塑料行业最受欢迎的连续操作混合机，主要是因为相对于单螺杆挤出机而言，TSE由于几项与螺杆间相互作用有关的特点，属于更好的混合机，使得配方的设计大大简化了。话虽如此，单螺杆挤出机仍在低密度混合应用以及高压泵送方面保留了其地位，这就是为什么该装置在用来生产我们每天所看、所用的大多数挤出用品，例如：饮料吸管和包装膜等。
在这段时间内（二十世纪八十年代至九十年代），有关聚合物混合的研究活动在大学和研究机构大大增加，如：阿克伦大学、聚合物加工研究所和法国巴黎综合理工学院，进行了彻底的混合研究，发表了数千篇论文，投入几百万美元用于开发（和销售）“最终的”连续操作混合机。到二十世纪九十年代中期/后期，双螺杆挤出机被选择用于大多数混合和许多液化工艺的操作。
当今，TSE继续占领连续混合和液化工艺的市场，单螺杆挤出机用于高压泵送操作，进行如下挤出应用：薄膜、片、管、纤维、包衣等。有趣的是，就目前每年安装的装置数量而言，单螺杆挤出机的安装数量大约是双螺杆挤出机的十倍，表明单螺杆挤出机仍有机会用于治疗给药系统，尤其适用于多功能医疗器械。
双螺杆挤出机基本构造
螺杆元件
在双螺杆挤出机上应用了同样的工艺任务。最初，将物料计量注入挤出机进料管，开始固体物料的输送。正在加工的物料必须经过一系列的带压、完全填充的混合区域。物料通过混合元件进行热熔处理并通过螺纹元件输送。螺纹元件通过一个模具或其它带压装置将热熔物形成各种形状排放，用于下游的加工处理步骤。
任何TSE工艺段的关键在于机筒内的旋转螺杆。螺杆通常分段安装在轴上。在这种情况下，传输到轴的扭动力成为用于加工物料的力量/扭动力的限制因素。用于TSE的螺杆也能够进行一体式设计，具有显著提高扭转力传输的可能性。
?OD/ID比例（螺杆外径/螺杆内径）和通道深度是重要的TSE设计参数，因为这些参数表明了可用的自由体积和扭矩。螺杆元件的外径、内径和螺纹深度的图解说明如图6所示。随着通道深度的增加，ID减少，并产生更少的可获得轴扭矩。自由容积和扭矩的最佳平衡是很重要的，因为二者都代表边界条件，可能会限制可获得的物料产出率。
图6 螺距，外径（OD）和内径（ID）的图例
通常TSE涉及到螺杆的直径。例如，ZSE-18型指的是每个螺杆具有18mm螺杆外径。在塑料和食品行业，从12到400+mm的OD范围的产量可从50g到大于50,000kg/h。制药用的TSE通常在60–70mm或更低，使用TSE进行研发，螺杆OD的范围在10–30-mm。螺纹深度的范围小至由小型实验室挤出机的1-3mm 到螺杆外径70mm级设备的约15mm。甚至140mm级TSE的螺纹深度仅在25mm范围内，因此，“小质量”连续混合机具有较短的质量转移距离。
表面看来，有无数种可能的螺杆组合。但是，只有三种基本类型的螺杆元件：螺纹元件，混合元件和分区元件。螺纹元件促进物料通过机筒口，穿越混合机，并通过模辊从挤出机出料。混合元件帮助加工处理的各种组分进行混合。分区元件隔离开两种操作。一些元件可能具有多种功能。
螺纹部件根据放置位置，对于不同输送性质的各种角度都可用（图7）。腾起角的螺距越大，泵送速度越快。较高的体积进料元件和槽形元件都可进行泵送和混合，并与工艺要求的操作单元相匹配。
图7 ?a–c螺纹元件的举例。a小螺距输送元件；b 大螺距输送元件；c槽形混合/输送元件
捏合元件是最常用的混合元件，沿着螺杆的轴方向放置（图8）。宽型啮合会对加工的物料进行混合和平面剪切，与可导致熔体流分开并重组的窄型捏合机相比，宽型啮合在本质上更分散。
图8. 混合（捏合）元件举例
其他调节混合强度的参数包括捏合机的偏斜角（30,60°正向或反向）或中间位置（90°）。需要注意的是有无数混合元件（即：转子，槽片和泡环）可供使用，但是有90%捏合类型元件用于共转TSE中。
混合元件几何结构中的另外一个变量是“叶数”。叶数指的是擦过机筒壁的螺杆梢/螺纹的数量。OD/ID比例和操作模式决定了在几何机构上可能用于设计的叶数。双叶形和三叶形TSE螺杆元件在图9中进行举例。由于干扰问题，大多数共转交叉式TSE是双叶形的。在经典的OD/ID比例中，共转交叉式TSE仅限于双叶（1.4-1.7/1）。对于实验室应用，可规定为1.2/1OD/ID，三叶可用于低自由体积和高扭矩进行20克批量或更少批量的测试。